Difetti del ciclo dell'urea

Che cosa sono e come si manifestano i difetti del ciclo dell’urea?

I difetti del ciclo dell’urea sono malattie genetiche causate da una deficienza degli enzimi necessari per l’incorporazione dell’ammonio nell'urea: l’ammonio, infatti, viene continuamente prodotto dal metabolismo delle proteine e, nel fegato, viene trasformato in urea, a sua volta eliminata attraverso le urine. I difetti del ciclo dell’urea portano perciò a una ridotta eliminazione dell’ammonio, che è una sostanza altamente tossica per il sistema nervoso centrale.
Gli enzimi del ciclo dell’urea comprendono: carbamilfosfato sintetasi (CPS), ornitina transcarbamilasi (OTC), argininsuccinato sintetasi (ASS), argininsuccinato liasi (ASL) ed arginasi (ARG). La deficienza di uno solo di questi enzimi causa l’accumulo di ammonio nel sangue che, raggiungendo il cervello, causa danni cerebrali irreversibili, coma e morte.
La presentazione clinica dei pazienti con deficit di CPS, OTC, ASS e ASL è simile ma molto variabile e include forme severe con esordio nel periodo neonatale e forme più lievi con esordio nell’età adulta, probabilmente in funzione del diverso grado di attività residua dell’enzima coinvolto. Le manifestazioni cliniche dei difetti del ciclo dell’urea comprendono letargia, sonnolenza, vomito, crisi convulsive e alterazioni neurologiche.

Come gruppo, i difetti del ciclo dell’urea hanno un’incidenza stimata di 1 su 35.000 nati, sebbene questa sia probabilmente una sottostima perchè molti casi non vengono diagnosticati.

Come si trasmettono i difetti del ciclo dell’urea?

Con l’eccezione del deficit di OTC, la modalità di trasmissione dei difetti del ciclo dell’urea è di tipo autosomico recessivo, ovvero la malattia è ereditata da entrambi i genitori che sono portatori sani e hanno 1 probabilità su 4 di trasmettere la malattia a ciascun figlio. Il deficit di OTC, che è il più frequente difetto del ciclo dell’urea, viene ereditato come malattia legata al cromosoma X: nei maschi (che hanno un solo cromosoma X) la malattia è in genere più severa, perchè l’X deficitario non può essere compensato da un X normale; nelle femmine (che invece hanno due cromosomi X) la malattia può essere più lieve o assente, sebbene casi più gravi siano possibili in caso di una sfavorevole inattivazione dell’X.

Come avviene la diagnosi dei difetti del ciclo dell’urea?

La diagnosi si basa sul riconoscimento delle manifestazioni cliniche, sul riscontro di iperammonemia (cioè un eccesso di ammoniaca nel sangue) e su specifiche analisi biochimiche che permettono di distinguere tra loro i vari deficit enzimatici. La diagnosi può essere confermata dall’analisi genetica. Inoltre, i deficit di ASS, ASL e ARG sono oggetto dello screening neonatale esteso, che permette la diagnosi preoce e la successiva presa in carico. 

Quali sono le possibilità di cura attualmente disponibili per i difetti del ciclo dell’urea?

Non esiste una terapia risolutiva. I pazienti vengono trattati con una dieta a ridotto contenuto di proteine e con farmaci che aumentano l’eliminazione dell’ammonio, con l’obiettivo di mantenere i livelli di ammonio nel sangue entro valori di sicurezza. Il trapianto del fegato viene eseguito nei casi più severi in cui la terapia dietetica e farmacologica è scarsamente efficace.

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