Terapia preventiva del ritardo mentale nella sindrome di Down con un nuovo inibitore della gamma-secretasi: meccanismi APP-dipendenti nello sviluppo del sistema nervoso

La sindrome di Down è una forma di disabilità mentale dovuta alla presenza di tre copie, invece che due, del cromosoma 21. Nonostante i numerosi sforzi, non è ancora chiaro come la triplicazione cromosomica determini i sintomi osservati nei pazienti, né sono disponibili terapie. Tra i fattori principali responsabili dell’ipotrofia cerebrale e, quindi del ritardo mentale osservato nella sindrome di Down, c’è una riduzione generalizzata della formazione dei neuroni (neuro genesi) e un’anomala maturazione dei dendriti, i prolungamenti con cui le cellule nervose prendono contatto con le altre circostanti. Dati recenti sembrano indicare come principale responsabile di queste anomalie il gene APP, che si trova sul cromosoma 21 e codifica per la proteina precursore dell’amiloide, importante per la generazione e il differenziamento dei neuroni. Dati preliminari in vitro mostrano infatti come nei precursori neuronali con triplicazione del cromosoma 21 ci sia un aumento dei livelli di AICD, un prodotto derivato dal taglio di APP da parte della gamma-secretasi, e che questo si traduca nelle alterazioni della proliferazione e dello sviluppo dendritico. Poiché livelli elevati di AICD nella sindrome di Down sono una conseguenza diretta della triplicazione di APP, prevenirne la formazione di AICD tramite inibizione della gamma-secretasi potrebbe rappresentare un approccio terapeutico efficace. Obiettivo di questo progetto è quindi stabilire se sia possibile curare i difetti dello sviluppo cerebrale nella sindrome di Down usando un inibitore selettivo della gamma-secretasi che agisce su APP, in modo da ridurre la formazione di AICD e ripristinare così la neurogenesi e la maturazione dendritica. Gli studi saranno condotti su un modello murino, il topo Ts65Dn, che riproduce numerose anomalie cerebrali tipiche della sindrome: se questo approccio terapeutico ripristinerà effettivamente le alterazioni cerebrali dovute alla trisomia, i risultati potrebbero aprire la strada a trial clinici mirati a curare la disabilità mentale in bambini con sindrome di Down.