Studio del contributo della meccano-trasduzione nucleare alla patogenesi della sindrome di Kabuki e le sue implicazioni terapeutiche

La sindrome Kabuki (KS) è una malattia genetica rara caratterizzata da ritardo della crescita postnatale, dismorfismi craniofacciali, difetti immunologici e lieve ritardo mentale. Sebbene la causa genetica alla base della KS sia stata identificata, non è ancora chiaro il meccanismo con cui la perdita di funzione (LoF) di MLL4 causi lo sviluppo e la progressione della malattia. MLL4 è una proteina coinvolta nella regolazione della funzionalità della cromatina, che è organizzata in compartimenti per modulare la funzione genica e la stabilità del genoma. Recentemente abbiamo scoperto che la stessa proteina è coinvolta anche nella determinazione della “funzione non genetica del genoma”, ovvero nella regolazione delle proprietà fisiche della cromatina, che influenzano la risposta cellulare agli stimoli meccanici. In questo progetto ci proponiamo di determinare il meccanismo d'azione di MLL4, per determinare il contributo di mutazioni specifiche alla risposta alternata a stimoli meccanici, nel tentativo di definire un nuovo approccio terapeutico che possa alleviare alcune delle manifestazioni cliniche associate alla sindrome di Kabuki.