SAMHD1, un nuovo regolatore della sintesi del DNA implicato nella sindrome di Aicardi-Goutières

La stabilità dell'informazione genetica dipende dall'accuratezza della sintesi del DNA, che a sua volta necessita di quantità appropriate di precursori (i dNTP). La sintesi del DNA nucleare e mitocondriale sono alterate sia dalla carenza che dall'eccesso di dNTP, causando mutazioni e malattie genetiche. La composizione dei pool cellulari dei dNTP è controllata dall'azione combinata di enzimi sintetici e catabolici. I difetti genetici in singoli componenti di questo sistema enzimatico sono associati a malattie mitocondriali e a gravi immunodeficienze. Col nostro lavoro vogliamo capire come questo avviene. In cellule umane coltivate in vitro studiamo come il sistema di controllo dei dNTP reagisce nel suo complesso alle singole deficienze enzimatiche e come ciò influenza la stabilità del DNA nucleare e mitocondriale. Il nostro progetto è centrato su SAMHD1, un nuovo enzima che degrada i dNTP. Mutazioni del gene per SAMHD1 causano, con meccanismo non noto una grave malattia autoimmunitaria: la sindrome di Aicardi-Goutières. L'enzima agisce inoltre come fattore antivirale. Abbiamo osservato che l'attività di SAMHD1 cambia durante la vita della cellula. Per chiarire come SAMHD1 regola i pool dei dNTP modifichiamo i livelli cellulari dell'enzima in cellule normali oppure usiamo cellule di pazienti con SAMHD1 mutato, forniteci da un ospedale britannico. Quindi analizziamo le alterazioni dei pool dei dNTP e i loro effetti sulla sintesi del DNA nucleare e mitocondriale. Finora abbiamo osservato che l'eliminazione di SAMHD1 innalza le concentrazioni dei dNTP e impedisce alle cellule di replicare il DNA nucleare ma previene lo svilupparsi di deplezione del DNA mitocondriale in cellule di pazienti. Ciò suggerisce che SAMHD1 svolga un ruolo importante nella regolazione della sintesi del DNA.