Ruolo della difettiva prenilazione della 2′,3′- nucleotide ciclico 3′-fosfodiesterasi nei meccanismi molecolari responsabili della neuroinfiammazione e delle alterazioni neurologiche nella sindrome da deficit di mevalonato chinasi

Il deficit di mevalonato chinasi (MKD) è una rara malattia autosomica recessiva, caratterizzata da alterazioni neurologiche come ritardo psicomotorio, ritardo della crescita, atassia cerebellare progressiva, deficit visivo progressivo e febbri ricorrenti, comunemente accompagnate da epato-splenomegalia, linfoadenopatia, sintomi addominali, artralgia ed eruzioni cutanee. L'aspettativa di vita è spesso compromessa. MKD è causata da una ridotta attività di un enzima, mevalonato chinasi (MVK), implicato nella sintesi del mevalonato. Quest'ultimo è alla base della produzione di colesterolo e catene lipidiche chiamate isoprenoidi. Anche se nell'ultimo decennio la conoscenza sulla sua patogenesi è aumentata, resta ancora ignota la causa della malattia. Finora l'ipotesi patogenetica più accreditata è che il meccanismo neurodegenerativo sia legato alla neuroinfiammazione, con particolare coinvolgimento dell'inflammosoma, un complesso multiproteico citosolico in grado di indurre appunto una potente risposta infiammatoria. Il sistema nervoso centrale ha un proprio sistema immunitario innato che include anche la microglia, la controparte neuronale dei macrofagi, che sembra cruciale in questo scenario. Il fenotipo infiammatorio della MKD sembra principalmente causato dalla carenza di composti isoprenoidi, sentita come segnale di allarme metabolico, anche se non è ancora chiaro come questo possa attivare l'inflammosoma. Una proteina isoprenilata poco nota, la 2',3'- nucleotide ciclico 3'-fosfodiesterasi (CNP), è molto abbondante nel cervello. Il suo ruolo fisiologico non è ancora chiaro, ma potrebbe essere coinvolta nella neuroprotezione. Alla luce di tutto questo, in questo progetto di ricerca ci proponiamo di indagare se CNP potrebbe essere coinvolta negli aspetti neurologici tipici della MKD. Queste informazioni potrebbero portare a importanti progressi nella comprensione della patogenesi della malattia e all'identificazione di CNP come un nuovo bersaglio farmacologico.