Ruolo del gene associato a Disostosi Acrofrontofacionasale tipo 1, NBAS, nelle funzioni di decadimento mediato da nonsenso e di trasporto retrogrado Golgi-ER, in cellule infettate da SARS-CoV-2

COVID-19 è una grave malattia respiratoria causata dal nuovo coronavirus umano SARS-CoV-2. Notoriamente, quando i virus infettano le cellule, sfruttano processi fisiologici della cellula bersaglio modificandoli a proprio vantaggio: questo permette al virus di aumentare la propria capacità di moltiplicarsi o di persistere nell’ospite. SARS-CoV-2 è un virus molto recente, identificato tra la fine del 2019 e l’inizio del 2020, pertanto la conoscenza sulla sua struttura e sul modo con cui interagisce con le proteine delle cellule infettate è ancora molto limitata. Sulla base di evidenze scientifiche precedenti, noi studieremo l’interazione di SARS-CoV-2 con due processi intracellulari molto importanti per le normali funzioni della cellula, ma che allo stesso tempo sono importanti per il ciclo di produzione di particelle virali quando la cellula è infettata da certi virus, fra cui i Coronavirus. Questi due processi prendono il nome di “decadimento mediato da nonsenso” (NMD, un sistema della cellula in grado di riconoscere molecole di RNA, fra cui anche quelli di origine virale) e di trasporto retrogrado Golgi-reticolo endoplasmatico (due organelli intracellulari che lavorano insieme per lo svolgimento di molte funzioni, fra cui il trasporto di proteine fra i vari compartimenti cellulari). In particolare, sfrutteremo le nostre conoscenze sulla disostosi acro-fronto-facio-nasale di tipo 1, una rara malattia genetica scheletrica ereditaria, in cui alcuni soggetti affetti presentano mutazioni nel gene NBAS. Questo gene codifica per la proteina omonima che, se mutata, porta a un malfunzionamento dei processi di NMD e del trasporto retrogrado. Altri autori hanno riportato che in diversi soggetti con mutazioni di NBAS – indipendentemente dalla patologia genetica associata - sono state riscontrate frequenti infezioni polmonari di origine virale, probabilmente dovute al mancato funzionamento di questi due processi. Abbiamo quindi ipotizzato che NBAS abbia un ruolo rilevante nell’interazione tra virus e cellula ospite, e che possa essere quindi coinvolta nei meccanismi patogenetici associati alla replicazione virale. Il nostro progetto ha lo scopo di chiarire la reciproca interazione tra NBAS e i processi da essa regolati, e la replicazione e tossicità cellulare di SARS-CoV-2; questo rappresenterà le basi per la scoperta di potenziali bersagli farmacologici e per lo sviluppo di farmaci antivirali.