Ricerca per nuovi geni-malattia e correlazione genotipo-fenotipo nella paraplegia spastica ereditaria

La Paraplegia Spastica Ereditaria (Hereditary Spastic Paraplegia, HSP) rappresenta un gruppo eterogeneo di disordini neurodegenerativi caratterizzati da progressiva spasticità e debolezza agli arti inferiori. Questa malattia è distinta in forme ''pure'' o ''complicate'' a seconda della presenza o meno di ulteriori disturbi associati alla spasticità. Il progetto proposto riguarda principalmente l’individuazione di nuovi geni responsabili di HSP. Per raggiungere questo scopo utilizzeremo diversi approcci. In primo luogo, ci proponiamo di identificare i geni responsabili di due forme di HSP mappate dai gruppi proponenti il progetto (SPG29 e SPG9). Grazie al progetto genoma umano abbiamo a disposizione la completa sequenza delle regioni candidate. Abbiamo così potuto stabilire che nelle regioni critiche di SPG29 e SPG9 sono presenti rispettivamente 147 e 50 trascritti. Alcuni di questi sono stati analizzati, ma si sono dimostrati non essere coinvolti nel fenotipo osservato. Un secondo scopo del progetto è quello di identificare nuovi loci HSP mediante analisi di linkage in altri pedigree. In particolare, studieremo due famiglie con HSP: una famiglia italiana con una forma autosomica dominante (AD) di HSP pura in cui studi preliminari hanno escluso il coinvolgimento dei loci ADHSP già noti ed una seconda famiglia con una forma autosomica recessiva (AR) di HSP complicata da assottigliamento del corpo calloso (thin corpus callosum, TCC) , in cui la mappatura per omozigosità ha escluso il coinvolgimento di un locus precedentemente assegnato al cromosoma 15 ed ha identificato altre regioni candidate. Abbiamo raccolto così altre famiglie con lo stesso fenotipo che analizzeremo per queste nuove regioni cromosomiche identificate. Ulteriore scopo della presente proposta è di stabilire quanto frequentemente mutazioni dell'atlastina, HSP60, KIF5A e NIPA1 siano responsabili di ADHSP e se ci sia un fenotipo clinico riconoscibile per forme di HSP causate da mutazioni in questi geni.