Ricerca di nuovi geni che causano demenza: bersagli per nuovi mezzi diagnostici e terapeutici

Fino ad oggi sono stati identificati quattro geni che causano la forma familiare della malattia di Alzheimer (FAD) e un gene che causa la Demenza Fronto-Temporale (FTD). Questi geni forniscono un quadro parziale delle modificazioni biochimiche che causano tali malattie, confermando l’importanza degli eventi che portano all’accumulo del peptide neurotossico beta-amiloide (Abeta) (in forma di placche) e della proteina tau (in forma di grovigli neurofibrillari). Alcuni di questi geni e i loro prodotti proteici sono stati sfruttati come base per test diagnostici, sebbene ancora da perfezionare, per la malattia di Alzheimer (ad es. CSF Abeta e tau), e come base per lo sviluppo di potenziali terapie (ad es.utilizzo di inibitori delle gamma-secretasi che legandosi alla presenilina 1, un prodotto del gene FAD, inibiscono la produzione di Abeta). Vi sono comunque ancora numerose lacune nella nostra conoscenza della biochimica di queste malattie (ad es. in che modo Abeta causa grovigli neurofibrillari; una volta iniziati da Abeta, tali grovigli possono ancora danneggiare i neuroni indipendentemente da esso?). Non è chiaro se nuove “terapie candidate” dirette esclusivamente su Abeta saranno da sole efficaci. Inoltre, alcune di queste terapie (ad es. inibitori delle gamma-secretasi) avranno una significativa tossicità, dovuta al loro stesso meccanismo di azione che ha effetto anche sul normale “processamento” di altre proteine. La proposta attuale per scoprire nuovi geni avrà tre principali effetti. In primo luogo tali geni possono essere utilizzati per identificare individui a rischio per le malattie in oggetto (permettendo un intervento terapeutico prima che avvenga un danno irreversibile). In secondo luogo questi geni possono essere utilizzati per identificare gli ulteriori processi biochimici che i loro prodotti proteici attivano. Infine, le proteine codificate da questi geni possono direttamente rappresentare bersagli molecolari per un razionale sviluppo di nuovi farmaci.