Malattie correlate a difetti nella funzione delle miosine di classe V: basi molecolari del meccanismo di riconoscimento del cargo

Le myosine di classe V (MyoV) sono motori evolutivamente conservati altamente espressi non solo nei tessuti pigmentati ma anche nel cervello. Esse partecipano in numerosi processi vitali per la cellula tra i quali il trasporto di granuli secretori e mRNA richiesti per una normale trasmissione synaptica e plasticità neuronale. Le sindromi di Griscelli (GS1, GS2, GS3) appartengono a un gruppo di rare malattie umane ereditarie, chiamate collettivamente sindromi correlate a difetti nella biogenesis e trasporto di organelli lisosomiali. Queste disfunzioni sono causate da mutazioni nei geni MYO5A (GS1), RAB27A (GS2), o MLPH (GS3) rispettivamente e si manifestano con parziale albinismo associato a immunodeficenza (GS2) o, nel caso della GS1, a problemi neurologici. Mentre è stato chiarito che i difetti di pigmentazione sono causati dalla mancata formazione del complesso tra Rab27/MLPH legati ai melanosomi e il motore molecolare MyoVa, non è chiaro come si sviluppino le manifestazioni neurologiche associate a mutazioni nel dominio globular C-terminale di MyoVa. E’ stato recentemente osservato che la MyoV loss-of-function può anche essere alla base dell’inizio di neurodegenerazioni. Lo sviluppo di una terapia clinica per queste disfunzioni richiede la comprensione molecolare delle vie intracellulari alterate dalla espressione di una data mutazione in miosina V. Quindi il nostro obbiettivo è quello di: (I) arrivare a comprendere a livello molecolare quali e quanti sono i pathways alterati a causa di mutazioni nel dominio globulare delle miosine V (II) utilizzare il sistema di lievito e sistemi cellulari modello di mammifero per identificare proteine che permettano di compensare i difetti di trasporto causati da mutazioni di MyoVa.