La malattia di Nasu-Hakola (PLOSL): meccanismi cellulari della neurodegenerazione

La malattia di Nasu-Hakola o osteodisplasia membranosa policistica con leucoencefalopatia sclerosante, PLOSL, distribuita in tutti i paesi del mondo, è unica tra le malattie genetiche a coinvolgere contemporaneamente due sistemi che siamo abituati a considerare lontani tra loro: le ossa, dove si formano cisti dolorose che possono portare a fratture, e il sistema nervoso centrale, dove ha luogo una lenta degenerazione che si manifesta con sintomi neurologici, tra cui convulsioni, comparsa di riflessi primari, atrofia cerebrale, accompagnati da disturbi psichici che portano alla demenza giovanile. Quest’ultima compare in genere tra i 30 e 50 anni di età. Studi recenti hanno portato alla identificazione di mutazioni bloccanti di due proteine di superficie cellulare note per funzionare insieme, il recettore TREM2 e la proteina di accoppiamento DAP12. E’ così divenuto possibile studiare, a livello molecolare e cellulare, il meccanismo attraverso il quale nascono le lesioni dei due organi e, in prospettiva, per sviluppare poi una terapia razionale della PLOSL. Il nostro laboratorio ha ampia esperienza nello studio del sistema nervoso. I nostri risultati preliminari hanno dimostrato che, nell’uomo normale, TREM2 e DAP12 sono espresse non dai neuroni, cioè dalle cellule nervose propriamente dette, ma da una popolazione di cellule del cervello, la microglia, che si attiva in molte condizioni patologiche. Il nostro studio vuole chiarire in quale modo il difetto del sistema TREM2/DAP12, tipico del cervello dei pazienti di PLOSL, modifica il funzionamento della microglia e quello delle altre cellule del sistema nervoso che interagiscono con quest’ultima, gli astrociti ed i neuroni, fino a indurre la neurodegenerazione. Finora di questi meccanismi non si sa ancora nulla. A partire dai nostri risultati intendiamo quindi sviluppare le condizioni per identificare farmaci che possono proteggere i neuroni e ritardare o prevenire la comparsa dei sintomi neurologici e della demenza.