Induzione della tolleranza verso la proteina rFVIII nell’emofilia A attraverso metaboliti del triptofano e l’attivazione del recettore AhR

L’emofilia è una malattia ereditaria dovuta a un difetto della coagulazione del sangue, il processo attraverso cui, in caso di lesioni ai vasi sanguigni, il sangue forma un “tappo” che ne impedisce la fuoriuscita. Un controllo adeguato degli episodi emorragici nei pazienti con emofilia A grave richiede una terapia sostitutiva con la proteina mancante, il fattore VIII. Un grosso svantaggio di questa terapia, che consiste nel somministrare ai pazienti il fattore di coagulazione VIII per impedire le emorragie, è la possibile comparsa nel paziente di anticorpi contro la proteina, inibendone l’azione terapeutica (per questo sono detti anticorpi inibitori). Lo sviluppo di nuove strategie finalizzate a prevenire o sopprimere la formazione di anticorpi inibitori rappresenta quindi una priorità nel trattamento di pazienti emofilici. Sulla base dei nostri risultati e di quelli di altri gruppi di ricerca nel campo dell’immunotolleranza, crediamo che il recettore AhR possa essere uno dei più promettenti target farmacologici nell’evitare o bloccare la formazione dell’inibitore. Lo scopo di questo progetto è quello di mettere in luce il ruolo di un gruppo di molecole non tossiche in grado di legarsi al recettore AhR con lo scopo di impedire la formazione di anticorpi inibenti il FVIII in modelli sperimentali di emofilia. Gli studi qui proposti possono in definitiva spianare la strada verso nuovi approcci terapeutici nell’uomo, allo scopo di prevenire o ridurre la produzione di anticorpi neutralizzanti il FVIII. Più in generale, ci proponiamo di chiarire meccanismi che offrono l’opportunità di modulare la risposta immunitaria diretta verso il FVIII somministrato, con gli obiettivi di ridurre la probabilità dello sviluppo di inibitori durante profilassi o di favorire il successo dell’immunotolleranza. I risultati di questi studi potranno permettere la messa a punto di nuove strategie finalizzate a prevenire o eradicare la presenza di anticorpi neutralizzanti il FVIII durante la terapia sostitutiva in pazienti con difetti genetici a livello di questa proteina.