Impatto della minor produzione di colesterolo di origine gliale nella malattia di Huntington

La malattia di Huntington (HD) è una malattia genetica a trasmissione autosomica dominante caratterizzata da disturbi motori e cognitivi. Numerose evidenze dimostrano una ridotta produzione di colesterolo nel cervello di modelli animali e di pazienti HD. Nel cervello, il colesterolo è essenziale per molte funzioni neuronali, tra cui la trasmissione dei segnali tra i neuroni (attività sinaptica), che risulta progressivamente alterata nei pazienti HD. La barriera emato-encefalica impedisce al colesterolo prodotto dalle cellule periferiche o di origine alimentare di entrare nel cervello. Di conseguenza, il colesterolo deve essere prodotto localmente e, nel cervello adulto, è prodotto soprattutto dagli astrociti, i quali trasportano il colesterolo ai neuroni mediante le lipoproteine contenenti ApoE. Elena Cattaneo ipotizza che una ridotta produzione di colesterolo negli astrociti HD possa compromettere la crescita neuritica, l’attività sinaptica e altre attività neuronali colesterolo-dipendenti. In particolare, in questo progetto si propone di valutare l’efficacia dello scambio di colesterolo tra astrociti e neuroni nell’HD, gli effetti di tale scambio sulla crescita neuritica e sull’attività sinaptica in vitro e in vivo, per valutare infine se un aumento della produzione o del trasporto di colesterolo dagli astrociti ripristini la corretta attività sinaptica nei topi HD. I risultati di questo lavoro permetteranno di definire la rilevanza della ridotta biosintesi di colesterolo nella malattia, le molecole target coinvolte e se la corretta attività sinaptica possa essere ripristinata in vivo incrementando la produzione o il trasporto di colesterolo negli astrociti. Se questa ipotesi sarà dimostrata, si creeranno le basi per sviluppare nuove strategie terapeutiche in grado di contrastare la disfunzione sinaptica nel paziente prima che avvenga la degenerazione dei neuroni.