Caratterizzazione della mutazione R7S della proteina HSPB3 e di altre due nuove mutazioni trovate in pazienti affetti da miopatia congenita: comprensione dei meccanismi genetici e molecolari

HSPB3 è un membro sino ad ora solo marginalmente studiato della famiglia delle piccole proteine da shock termico (HSPB1-HSPB10) che forma un complesso stabile con HSPB2. L'espressione del complesso HSPB2/HSPB3 è indotta durante il differenziamento delle cellule muscolari e gioca un ruolo nel mantinimento della struttura e funzione di tali cellule. Recentemente la mutazione R7S nella proteina HSPB3 è stata associata con lo sviluppo della neuropatia motoria di tipo 2C (dHMN 2C). Noi riportiamo l'identificazione di due nuove mutazioni in HSPB3 trovate in pazienti affetti da miopatia congenita. Il nostro progetto verte alla caratterizzazione dettagliata in vitro ed in modelli cellulari di neuroni motori e mioblasti delle proprietà biochimiche e funzionali dei tre mutanti di HSPB3. In particolare focalizzeremo la nostra attenzione sullo studio di come le mutazioni di HSPB3 ne influenzano la stabilità e capacità di interagire con HSPB2. Inoltre, è noto che HSPB2 interagisce con la proteina DMPK (Chinasi della Distrofia miotonica), le cui mutazioni sono associate con lo sviluppo della Distrofia miotonica. HSPB2 aumenta l'attività chinasi di DMPK e la protegge da denaturazione. Sulla base di questi dati, studieremo se le mutazioni di HSPB3, alterando l'interazione con HSPB2, possono indirettamente influenzare l'attività di HSPB2 e DMPK e se tali modificazioni causano tossicità cellulare. Il nostro progetto apporterà informazioni importanti per una miglior comprensione delle funzioni di HSPB3 e HSPB2 e di come le mutazioni di HSPB3, alterando una o più di queste funzioni, possano causare/contribuire a neuropatia motoria o miopatia congenita. Ciò è essenziale per il disegno di un futuro approccio terapeutico. Inoltre, estenderemo la ricerca di mutazioni nel gene HSPB3 utilizzando altri campioni di DNA provenienti da pazienti affetti da miopatie di origine non identificata in modo da meglio comprendere l'associazione fra HSPB3 e le malattie neuromuscolari.