Atassia spino-cerebellare PITRM1-dipendente: studio dei meccanismi e sviluppo di nuovi approcci farmacologici

Questo progetto è stato finanziato grazie al Bando Seed Grant dall'Associazione Italiana per la Lotta alle Sindromi Atassiche.

Il nostro gruppo di ricerca ha recentemente dimostrato che mutazioni del gene PITRM1, che codifica per la peptidasi dei mitocondri, organelli fondamentali per la produzione di energia nelle cellule, sono associate allo sviluppo di una forma di atassia spinocerebellare autosomica recessiva. PITRM1 ha il ruolo di assicurare che altre proteine importanti per i mitocondri “maturino” correttamente per svolgere la loro funzione. Quando la proteina PITRM1 è mutata questo sistema di maturazione non funziona e proteine immature o non funzionanti tendono ad accumularsi, provocando una disfunzione mitocondriale. Una delle proteine la cui corretta maturazione richiede PITRM1 è la fratassina, la proteina mutata nell’atassia di Friedreich.
Nel progetto Seed appena concluso abbiamo evidenziato che il processamento della fratassina è alterato sia nelle cellule dei pazienti con mutazione di PITRM1, sia nei modelli murini sperimentali con deficit di PITRM1. Abbiamo anche dimostrato che il trattamento delle cellule dei pazienti con il Pioglitazone, un farmaco appartenente alla classe dei tiazolidindioni, migliora la maturazione della fratassina e ripristina la funzionalità dei mitocondri.
Nel nuovo progetto testeremo l’efficacia del Leriglitazone, un farmaco della stessa famiglia del Pioglitazone, ma di nuova generazione, nel migliorare la funzionalità dei mitocondri nel modello murino della malattia. Inoltre, approfondiremo un aspetto emerso negli studi preliminari, cioè come la disregolazione della fratassina possa giocare un ruolo nello sviluppo della malattia. Lo scopo del progetto è di approfondire la conoscenza sulle disfunzioni mitocondriali nelle atassie spinocerebellari autosomiche recessive e identificare dei potenziali nuovi approcci terapeutici.