Analisi ultrastrutturale ad alta risoluzione dei complessi proteici responsabili del trasporto intraflagellare (IFT): sistema molecolare essenziale per la formazione delle ciglia e alla base della malattia del rene policistico (PKD, Polycystic Kidney Disease)

Ciglia e flagelli sono strutture filiformi localizzate sulla superficie di molti tipi di cellule - dall’alga Chlamydomonas alle cellule dei tubuli renali – dove funzionano sia come strutture per la motilità che come organelli sensori. Recentemente diverse malattie genetiche si sono rivelate patologie su base ciliare; la più diffusa è il rene policistico (PKD, che nella sua forma autosomale dominante interessa 12.5 milioni di persone nel mondo), caratterizzato dalla proliferazione incontrollata delle cellule epiteliali dei tubuli renali, fino alla formazione di grandi cisti e a insufficienza renale. I geni-chiave per la PKD codificano per le policistine, canali del calcio presenti sulla membrana ciliare che, attivandosi a seguito della piegatura del ciglio da parte del flusso di urina, controllano il ciclo cellulare e prevengono la formazione di cisti. La PKD può derivare sia da difetti nelle proteine che formano i canali che dalla incapacità di formare ciglia. Lo studio di topi mutanti affetti da PKD ha indicato che la presenza di policistine sulla membrana ciliare dipende dal Trasporto IntraFlagellare (IFT), un processo che porta i componenti ciliari dal luogo di sintesi nella cellula al ciglio e, viceversa, il materiale di riciclo dal ciglio al corpo cellulare. IFT avviene tramite complessi proteici, le particelle IFT, che trasportano i vari componenti ciliari e sono guidati da motori molecolari; essi hanno un ruolo centrale nell’assemblaggio e nella funzione delle ciglia e quindi nella patogenesi delle malattie ciliari. Una discreta quantità di dati molecolari è disponibile su IFT; al contrario, nessuno studio ultrastrutturale ad alta risoluzione è disponibile sui complessi IFT. Poiché una piena comprensione del meccanismo dell’IFT è fondamentale per stabilire le cause della PKD e di altre patologie ciliari, il nostro progetto è indirizzato a colmare questa lacuna e ad ottenere un modello 3D ad alta risoluzione per le particelle IFT, sia in situ che purificate.