Analisi del ruolo del metabolismo cellulare nella patogenesi della malattia di Niemann-Pick di tipo C

La malattia di Niemann-Pick di tipo C è una malattia ereditaria caratterizzata da gravi sintomi neurologici e associata a mutazioni nel gene NPC1, che portano a un difetto a livello di piccole strutture all'interno della cellula chiamati lisosomi. Come difetti in queste piccole strutture si traducano in ritardo cognitivo e difficoltà motorie non è ancora noto, né esistono opzioni di cura. Noti come gli “spazzini della cellula”, i lisosomi svolgono un ruolo fondamentale nel riciclo di componenti cellulari esausti, ma sono anche un termometro di quanto la cellula sia ben alimentata grazie a proteine sulla loro superficie in grado di stimare l'apporto nutritivo. Mutazioni nel gene NPC1 portano a un sovraccarico dei lisosomi, che accumulano una molecola in particolare: il colesterolo. Questo porta la cellula ad attivare meccanismi di risposta credendo di essere esposta a quantità eccessive di colesterolo. Nel nostro studio studieremo a livello biochimico questa risposta cellulare, e i suoi effetti sulle cellule neuronali. Ci concentreremo su alterazioni a livello di una via metabolica molto importante per la crescita e la funzionalità della cellula: la via del mevalonato. Evidenze preliminari infatti suggeriscono che questa via sia alterata in risposta a mutazioni del gene NPC1 e che questo comporti un deficit nella produzione di alcune molecole (metaboliti) essenziali sia per l'attività energetica della cellula sia per la corretta organizzazione del DNA nel nucleo. Infine, cercheremo di recuperare la corretta funzionalità di neuroni in coltura mediante approcci mirati a ripristinare i livelli alterati di metaboliti nelle cellule malate.