Alla ricerca della funzione di MPV17, una proteina chiave nel mantenimento del DNA mitocondriale

Con sindromi da deplezione del DNA mitocondriale (MDS) si intende un gruppo di malattie caratterizzate da instabilità del DNA contenuto nei mitocondri (mtDNA), organelli cruciali per il metabolismo cellulare. Nel 2006, a partire dallo studio di pazienti con una forma epato-cerebrale di MDS, abbiamo trovato mutazioni patogene in un gene chiamato MPV17, che codifica per una proteina della membrana interna dei mitocondri la cui funzione è ignota. I pazienti che sopravvivono all'insufficienza epatica acuta, dominata da crisi ipoglicemiche e cirrosi del fegato, sviluppano anche atassia progressiva e compromissione neurologica. La deplezione del mtDNA nel fegato e nel cervello (neuro-epatopatia) è il segno distintivo molecolare e clinico di questa specifica MDS. L’obiettivo di questo progetto è capire se, come ipotizzato da lavori precedenti, MPV17 fa parte o forma un canale grazie al quale alcuni metaboliti, ancora da caratterizzare, vengono traslocati attraverso i mitocondri. A questo scopo, esprimeremo in maniera forzata la proteina MPV17 in cellule adatte, e la osserveremo attraverso tecniche di microscopia elettronica ad altissima risoluzione (cryo-EM) che consentono di distinguere singole strutture proteiche. Una volta definito quali metaboliti possono passare attraverso il canale MPV17, indagheremo come il blocco di questo trasporto possa determinare la perdita di mtDNA nel fegato e nel cervello. Queste informazioni ci permetteranno di comprendere il meccanismo alla base di una delle sindromi più comuni e ancora irrisolte caratterizzate da deplezione epato-cerebrale del mtDNA nei bambini.