Terapia genica per la leucodistrofia metacromatica, una storia lunga 25 anni

Nel 2020 arriva un'altra svolta storica per la Fondazione Telethon: la terapia genica per una gravissima malattia genetica, la leucodistrofia metacromatica, nata grazie al lavoro dei ricercatori dell’Istituto San Raffaele-Telethon di Milano, è diventata un farmaco accessibile a pazienti come Giorgia o Mohamad che oggi crescono e stanno bene.

Una storia che parte da lontano e che vogliamo ripercorrere insieme nelle sue tappe fondamentali.

A 5 anni dalla sua nascita, Fondazione Telethon decide di investire sulla terapia genica, idea pionieristica ai tempi, ma che darebbe la possibilità di correggere in modo permanente gli errori del Dna responsabili di gravi malattie genetiche: il principio di base risiede nell’usare dei vettori di origine virale per trasferire all’interno delle cellule una versione funzionante del gene difettoso e responsabile della patologia. Lo fa fondando a Milano l’Istituto San Raffaele Telethon per la Terapia Genica (SR-Tiget), sotto la direzione di Claudio Bordignon. Tra le malattie su cui i ricercatori si concentrano c’è anche una gravissima malattia metabolica che porta alla progressiva perdita delle capacità motorie e cognitive già nell’infanzia, la leucodistrofia metacromatica: alla sfida di “addomesticare” i virus per renderli dei vettori efficienti e sicuri si aggiunge la difficoltà di raggiungere un tessuto molto protetto e quindi poco accessibile come il sistema nervoso. 

Negli anni successivi Naldini con il suo team smonta il virus Hiv pezzo dopo pezzo, eliminando gli elementi pericolosi e lasciando quelli utili in prospettiva di farne un vero “traghettatore di geni”: la terza generazione di vettori lentivirali contiene ormai solo il 10 per cento del virus originario e ormai non è più qualcosa che fa paura, bensì un potenziale strumento terapeutico. Magari per malattie genetiche che colpiscono il sistema nervoso, come la leucodistrofia metacromatica, dove non si sono trovate ancora strategie efficaci.

Insieme alla sua collaboratrice Antonella Consiglio, Luigi Naldini conferma come i vettori derivati da Hiv possano essere la strada giusta per la leucodistrofia metacromatica: iniettati in vivo nel cervello di topi modello sono in grado di correggere il difetto in modo diffuso, anche nell’emisfero opposto al sito dell’iniezione.

Luigi Naldini, che nel frattempo è rientrato in Italia ed è diventato co-direttore dell’SR-Tiget insieme a Maria Grazia Roncarolo, in collaborazione con Alessandra Biffi, dottoressa e ricercatrice dell’istituto, dimostra nel modello murino della malattia la strategia di terapia genica che poi si rivelerà negli anni successivi quella vincente anche nei pazienti: correggendo le cellule staminali ematopoietiche è possibile ripristinare livelli dell’enzima mancante sufficienti a prevenire il danno neurologico e lo sviluppo della malattia intervenendo nella fase pre-sintomatica. Le cellule staminali corrette diventano una fonte continua di cellule figlie in grado di migrare nel cervello e fornire alle cellule malate quantità di enzima sufficienti a impedirne il degrado.

Parallelamente Alessandra Biffi, insieme a Maria Sessa, avvia uno studio di storia naturale tuttora in corso per conoscere meglio la malattia e le sue diverse forme, caratterizzare le mutazioni genetiche, raccogliere dati clinici e strumenti che saranno essenziali per disegnare il futuro studio clinico. Ai bambini che hanno partecipato a questo studio di storia naturale e alle loro famiglie (come quelle di Pietro e di Luca) andrà un ringraziamento speciale da parte dei ricercatori in tutte le successive pubblicazioni: è grazie alla loro generosità, all’essersi messi a disposizione della scienza nonostante non potessero beneficiarne, che è stato possibile valutare appieno gli effetti benefici della terapia rispetto a un gruppo di controllo.

In questi anni si lavora per creare le condizioni per utilizzare per la prima volta i vettori lentivirali nell’uomo. Su questo Fondazione Telethon investe molto, sia nel lavoro dell’SR-Tiget sia in quella di Molmed, officina farmaceutica a cui viene affidata la produzione del vettore su larga scala secondo standard rigorosi. Grazie a questo lavoro congiunto si raggiungono livelli elevati di ingegnerizzazione delle cellule in termini di efficienza e sicurezza. Vengono effettuati numerosi studi preclinici richiesti dall’Istituto superiore di sanità e viene disegnato lo studio clinico. La decisione razionale, ma molto sofferta, è quella di non includere bambini già sintomatici, come per esempio quelli che hanno partecipato allo studio di storia naturale e hanno seguito con grandi aspettative negli anni la ricerca dell’istituto, perché in fase avanzata della malattia il rapporto beneficio-rischio non sarebbe favorevole. Grazie all’eccellente lavoro preparatorio, nel 2009 l’Iss autorizza lo studio clinico di fase I/II coordinato da Alessandra Biffi e Maria Sessa.

Viene trattato il primo bambino affetto dalla forma tardo-infantile, Mohamad, che ha solo un anno e ha un fratello maggiore gravemente sintomatico (un’altra sorella è mancata qualche anno prima per la stessa malattia).

Nel commentare, emozionata, il momento della prima infusione di una terapia assolutamente nuova e innovativa Alessandra Biffi ha detto:

Oggi, a distanza di 10 anni, Mohamad va a scuola, ha imparato l’italiano dopo che la famiglia si è trasferita a Milano e cammina con l’aiuto di sostegno. Nello stesso anno Fondazione Telethon sigla, insieme all’Ospedale San Raffaele, un’importante alleanza con GlaxoSmithKline, che si impegna a rendere disponibile come farmaco la terapia genica per l’ADA-SCID, immunodeficienza primitiva su cui lo studio clinico dell’SR-Tiget ha già dato ottimi risultati, e altre 6 malattie genetiche tra cui la leucodistrofia metacromatica.

Vengono resi noti i primi incoraggianti risultati della terapia genica con vettori lentivirali su Mohamad e altri 2 bambini affetti da MLD, l’americano Giovanni e l’egiziano Kamal: lo studio non solo è pubblicato su una delle riviste scientifiche più prestigiose del mondo, Science, ma ha anche grande visibilità sui media nazionali, guadagnando anche la prima pagina del Corriere della Sera. Una notizia che arriva peraltro in un clima difficile per l’Italia, nel pieno del caso Stamina, quando la comunità dei malati rari si è ritrovata “abbagliata” da false promesse a cui la disperazione tende a far credere ciecamente. 

Si chiude il primo studio di fase I/II, per un totale di 20 pazienti. Con il trasferimento di Alessandra Biffi a Boston, negli Usa, Alessandro Aiuti assume il ruolo di coordinatore dello studio, affiancato da Francesca Fumagalli e Valeria Calbi. Negli anni vengono da tutto il mondo a Milano con la speranza di una cura: Ella e Eli dagli Usa, Ciaran dall’Irlanda, Giorgia da Roma, Joe dall’Inghilterra, Ana Carolina dal Brasile.

Gli effetti positivi della terapia genica si confermano anche nel tempo, soprattutto quando il trattamento avviene nella fase pre-sintomatica della malattia, come descritto su un’altra importante rivista, Lancet. Alla fine dell’anno Fondazione Telethon avvia anche il progetto “Come a casa” dedicato all’accoglienza delle famiglie in arrivo in Italia per sottoporsi alla terapia genica presso l’Ospedale San Raffaele di Milano. 

GSK sigla un accordo strategico con Orchard Therapeutics, un’azienda farmaceutica inglese focalizzata sulla terapia genica a cui trasferisce il proprio portafoglio di terapie geniche, compreso il programma in fase avanzata di sviluppo sulla leucodistrofia metacromatica.

Orchard Therapeutics sottopone all’Agenzia europea del farmaco (Ema) il dossier regolatorio per richiedere l’immissione sul mercato del protocollo di terapia genica per la leucodistrofia metacromatica, presentato con il nome commerciale di Libmeldy. Un aspetto innovativo del protocollo, valutato in un braccio ad hoc dello studio clinico che ha coinvolto 10 pazienti, è la crio-preservazione (ovvero il congelamento) delle cellule ingegnerizzate, che offre maggior vantaggi in termini di somministrazione e controlli di sicurezza.

Nell’anno in cui il mondo intero è sconvolto dalla pandemia da COVID-19, Libmeldy riceve il parere positivo del Comitato per i farmaci ad uso umano dell’Ema che ne raccomanda l’autorizzazione all’immissione in commercio nei paesi dell’Unione europea.