La terapia genica messa a punto nei laboratori dell’Istituto San Raffaele Telethon per la terapia genica di Milano (SR-Tiget) conferma la sua efficacia per il potenziale trattamento precoce della leucodistrofia metacromatica (MLD), rara malattia neurodegenerativa causata dall’alterazione di un gene chiamato ARSA (arilsulfatasi), che porta alla perdita progressiva delle capacità cognitive e motorie dei bambini che ne sono colpiti.
I risultati pubblicati sulla rivista scientifica The Lancet descrivono i risultati dell’osservazione sui primi nove pazienti su 20 trattati nel contesto di uno studio clinico di fase 1-2 avviato nel 2010 e ancora in corso, che è stato coordinato da Alessandra Biffi presso l’Istituto San Raffaele Telethon per la terapia genica di Milano. I nove pazienti dello studio sono affetti da MLD ad esordio precoce (tardo-infantile o giovanile precoce), cioè dalle varianti più gravi della malattia, e sono stati trattati o prima dell’esordio dei sintomi o nelle prime fasi della malattia, grazie ad una diagnosi precoce facilitata dalla storia familiare (cioè dalla presenza di un fratello più grande affetto dalla stessa malattia). I pazienti hanno ricevuto una infusione di cellule staminali ematopoietiche ottenute dal loro midollo osseo e corrette in laboratorio attraverso l'uso di “vettori” o “navette” per trasportare il gene terapeutico ARSA.
La pubblicazione riporta che questi primi nove bambini trattati con questo trattamento sperimentale sono vivi e che otto di loro sono in buone condizioni di salute, con un follow-up medio di 3 anni (range: 1,5-4,5 anni).
«La leucodistrofia metacromatica è una patologia priva ad oggi di cure efficaci, nel caso della variante tardo-infantile di malattia, o con una risposta modesta e variabile al trapianto di cellule ematopoietiche da donatore sano, nel caso della variante giovanile precoce. Il nostro studio mostra come la terapia genica possa offrire un beneficio terapeutico a pazienti ad esordio precoce di malattia, se trattati in fase pre-sintomatica o alle sue prime manifestazioni», commenta Alessandra Biffi, che ha coordinato il lavoro presso l’Istituto San Raffaele Telethon per la terapia genica di Milano. «Questa malattia – prosegue Alessandra Biffi – nelle forme a esordio precoce ha un esito infausto ed i piccoli pazienti dopo un normale sviluppo psicomotorio, in tenera età perdono progressivamente tutte le abilità motorie e cognitive precedentemente acquisite, la parola e la vista. Questo è accaduto ai fratelli più grandi, non trattati, di molti dei bambini coinvolti nello studio. Questi ultimi invece, dopo il trattamento sperimentale basato sulla terapia genica, nella gran parte dei casi hanno mostrato una crescita normale, con sviluppo di capacità motorie e cognitive adeguate alla loro età».
Luigi Naldini, direttore dell’Istituto San Raffaele Telethon per la terapia genica di Milano, commenta: «Oltre all’evidente beneficio che i pazienti a esordio precoce hanno avuto finora dal trattamento, questi risultati incoraggianti dimostrano il potenziale che la terapia genica ha di sviluppare nuove strategie terapeutiche. Infatti, nella leucodistrofia metacromatica a esordio precoce il trapianto di cellule staminali da donatore sano è poco efficace. Con la terapia genica noi abbiamo ingegnerizzato le cellule staminali del paziente perché potessero portare nel sistema nervoso livelli maggiori dell’enzima terapeutico di quanto potessero fare le cellule di un donatore sano. Non abbiamo quindi soltanto corretto un difetto enzimatico, ma vogliamo rendere le cellule del paziente ancora più efficaci nel prevenire i danni della malattia di quanto avrebbero potuto fare le cellule di un donatore sano. Il follow-up dei primi nove pazienti trattati con la terapia genica ci incoraggia ora ad applicare una simile strategia anche ad altre malattie neurodegenerative da accumulo in cui il trapianto non dà risultati soddisfacenti».
La terapia genica
Il trattamento consiste nel prelevare il midollo osseo dei pazienti stessi, isolare le cellule staminali ematopoietiche (destinate cioè a generare tutti gli elementi del sangue) e usare un vettore virale derivato dal virus HIV per introdurre nelle cellule staminali una versione corretta del gene che in loro è difettoso, ed è responsabile della malattia. La potenzialità del vettore derivato dall’HIV per la terapia genica è stata suggerita per la prima volta da Luigi Naldini, direttore dell’Istituto San Raffaele Telethon per la terapia genica. Grazie all’efficienza di questi vettori, le cellule staminali corrette in laboratorio sono in grado, una volta reintrodotte nell’organismo, di generare altre cellule capaci di produrre la proteina mancante in quantità superiori a quanto facciano le cellule di un donatore sano e di avere così un effetto terapeutico.
Il trattamento ha previsto l'infusione di cellule staminali ematopoietiche derivate dal midollo dei pazienti stessi nei quali era stato precedentemente inserito, attraverso l’uso dei vettori, un gene ARSA funzionante, in seguito all’esposizione a chemioterapia Una frazione delle cellule staminali geneticamente modificate e della loro progenie si è innestata nel midollo osseo ed è migrata nel sistema nervoso centrale e periferico, ripristinando in questi tessuti l'attività di ARSA.
I risultati dello studio e i prossimi passi
Le prime prove preliminari della potenziale efficacia di questa terapia genica sperimentale nei primi tre pazienti affetti dalle forme pre-sintomatiche di MLD tardo-infantile furono pubblicati dai ricercatori dell’SR-Tiget sulle pagine di Science nel 2013.
Il lavoro pubblicato su The Lancet nel 2016 descrive i dati preliminari di medio termine relativi ai primi nove pazienti affetti da leucodistrofia metacromatica a esordio precoce trattati con terapia genica. In otto pazienti, la maggior parte dei quali sono stati trattati in fase pre-sintomatica di malattia, è stato riscontrato un evidente beneficio dimostrato dalla prevenzione dell’insorgenza della malattia oppure dall’arresto della sua progressione. Il trattamento si è dimostrato in grado di prevenire la perdita della mielina (il rivestimento isolante del sistema nervoso) nel cervello dei bambini e di migliorare, in alcuni pazienti, le anomalie presenti nei nervi periferici con segni di ricostruzione della mielina in entrambe le sedi. Inoltre, in netto contrasto con il decorso naturale della malattia, questi otto bambini hanno mostrato non solo il mantenimento, ma anche l’acquisizione di nuove competenze motorie e cognitive in linea con la loro età.
I bambini trattati vengono da diversi Paesi del mondo e all’epoca della pubblicazione dei dati su The Lancet avevano un’età compresa tra i 5 e i 10 anni.
Nei prossimi anni tutti continueranno a essere seguiti attraverso controlli periodici presso l’area clinica dell’Istituto San Raffaele Telethon per la terapia genica. I risultati di questo studio saranno pubblicati quando tutti e 20 i pazienti avranno raggiunto un follow-up di tre anni.
La collaborazione GSK / Telethon / OSR
La terapia genica per il trattamento della leucodistrofia metacromatica sviluppata a Milano presso l’Istituto San Raffaele Telethon per la terapia genica (SR-Tiget) è stata data in licenza esclusiva a GSK, azienda farmaceutica globale. Per trasformare i risultati della ricerca in terapie per i pazienti, infatti, la Fondazione Telethon nel 2004 ha avviato una partnership con GSK per le sue capacità e competenze in termini di ricerca e sviluppo. Nel 2010 tale partnership è diventata un’alleanza strategica tra Fondazione Telethon, Ospedale San Raffaele e GSK stessa per combattere 7 malattie genetiche rare, come la MLD. Grazie a quest’accordo, nel maggio del 2016 la terapia genica per un’altra rara malattia genetica, ADA-SCID (immunodeficienza severa combinata da deficit di adenosina-deaminasi), ha ottenuto l’autorizzazione da parte della Commissione Europea a essere commercializzata con il nome di Strimvelis. La produzione dei vettori per uso terapeutico e la manipolazione delle cellule staminali dei pazienti per gli studi clinici sviluppati finora da questa collaborazione, inclusa la leucodistrofia metacromatica, sono stati effettuati da MolMed.
Questo lavoro è stato possibile grazie ai finanziamenti di Fondazione Telethon, IRCCS Ospedale San Raffaele di Milano e GlaxoSmithKline (GSK).
The Lancet, 8 giugno 2016
Lentiviral haemopoietic stem-cell gene therapy in early-onset metachromatic leukodystrophy: an ad-hoc analysis of a non-randomised, open-label, phase 1/2 trial
M. Sessa1,2,*,#, L. Lorioli1,3,4,5,*, F. Fumagalli1,2, S. Acquati1, D. Redaelli1, C. Baldoli6, S. Canale1, I.D. Lopez2, F. Morena7, A. Calabria1, R. Fiori8, P. Silvani8, P.M.V. Rancoita5, M. Gabaldo1, F. Benedicenti1, G. Antonioli3,4, A. Assanelli3,4, M.P. Cicalese3,4, U. del Carro2, M. G. Natali Sora2, S. Martino7, A. Quattrini2, E. Montini1, C. Di Serio5, F. Ciceri4, M.G. Roncarolo1,5, A. Aiuti1,3,4,5, L. Naldini1,5, A. Biffi1,3,4,5,§
(1) San Raffaele Telethon Institute for Gene Therapy (TIGET), Division of Regenerative Medicine, Stem Cells and Gene Therapy;
(2) Neurology Unit;
(3) Pediatric Immunohematology Unit;
(4) Bone Marrow Transplantation Program;
(6) Neuroradiology Unit;
(8) Departement of Anesthesia and Critical Care; at IRCCS San Raffaele Scientific Institute, Milano, Italy.
(5) Vita Salute San Raffaele University, Milano, Italy.
(7) Department of Chemistry, Biology and Biotechnologies, University of Perugia, Perugia, Italy.
(*) Equal contribution.
