Regolazione della chinasi chk2 nelle sindromi at varianti e nelle nbs

  • 2 Anni 2001/2003
  • 108.456€ Totale Fondi
Per una corretta trasmissione dell’informazione genetica, le cellule hanno sviluppato dei sistemi di sorveglianza (pathways) che monitorano il genoma per la presenza di danni al DNA che insorgono durante la normale attivita’ metabolica, o in seguito a esposizione ad agenti ambientali. Componenti fondamentali di questo sistema sono Atm e Nbs1, due proteine in grado di percepire il danno al DNA e di bloccare la replicazione cellulare per consentire il riparo. L’inattivazione dei relativi geni causa l’Atassia Telangiectasia (AT) e la Nijmegen Breakage Syndrome (NBS), due malattie che hanno in comune l’instabilita’ cromosomica, difetti di arresto nel ciclo cellulare, immunodeficienza e lesioni neuronali. Una molecola effettrice di questo pathway e’ la chinasi Chk2, la cui fosforilazione, che correla con la sua attivazione, avviene in una maniera ATM-dipendente. L’attivazione di Chk2 e’ fondamentale per l’arresto del ciclo cellulare in G1 e G2/M. Di recente abbiamo scoperto che l’attivazione di Chk2 in seguito al danno al DNA e’ difettiva in cellule derivate da pazienti con NBS. Questa anomalia puo’ essere corretta in seguito alla ri-introduzione nelle cellule NBS della proteina Nbs1, implicando Nbs1 nella regolazione di Chk2. Rimane tuttavia da chiarire con quale meccanismo questo avvenga. Abbiamo inoltre osservato in qualche caso affetto da AT variante ma normale per i geni ATM e NBS, anomalie dell’attivazione di Chk2, suggerendo in questi casi alterazioni genetiche a carico di altri geni del pathway ATM/NBS1. Sulla base di queste osservazione, proponiamo: i)di analizzare l’attivazione di Chk2 in cellule AT varianti disponibili presso il registro Italiano per l’Atassia Telangiectasia. ii)Di mappare su Chk2 i siti di fosforilazione Nbs1-dipendenti, e di identificare, mediante approcci biochimici e genetici, nuove proteine che interagiscono con Chk2. iii) Di determinare il ruolo di Chk2 nell’arresto in fase S del ciclo cellulare ( S-phase checkpoint).

Scientific Publications

Il tuo browser non è più supportato da Microsoft, esegui l'upgrade a Microsoft Edge per visualizzare il sito.