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Cos'è e come si manifesta l'ipercolesterolemia familiare? 

L’ipercolesterolemia familiare è una malattia che può presentarsi in due forme: una meno grave (eterozigote, 1 caso ogni 500 individui circa) e una più grave (omozigote, 1 caso ogni 1.000.000 di individui). Questa prevalenza stimata teoricamente rappresenta probabilmente una sottostima, in quanto si basa sui tassi di prevalenza in campioni di pazienti ricoverati in ospedale e su registri di patologia, ed e influenzata dalla morte precoce nei pazienti con ipercolesterolemia familiare.La patologia è causata da mutazioni nei geni che codificano per proteine chiave quali il recettore delle LDL e coinvolte nel suo ciclo metabolico, con conseguente aumento delle concentrazioni plasmatiche del colesterolo LDL. Gli effetti potenzialmente fatali delle forme eterozigote e omozigote sono legati al conseguente aumento del colesterolo LDL plasmatico, la ritenzione di colesterolo da parte della parete arteriosa e la formazione di cellule schiumose all’interno delle arterie, condizione che tipicamente progredisce ad aterosclerosi occlusiva con angina pectoris o rottura della placca con conseguente infarto del miocardio o ictus. Recentemente è stato proposto che l’eccesso di colesterolo-LDL porti anche a una disregolazione della risposta immunoinfiammatoria a livello della placca aterosclerotica vasale, con coinvolgimento anche della risposta immunitaria adattativa. La forma eterozigote è spesso asintomatica e viene diagnosticata solo in base ai livelli di colesterolo nel sangue; può tuttavia comportare un aumento del rischio di malattie cardiovascolari in età adulta. La forma omozigote, invece, è caratterizzata dall’insorgenza di malattie cardiovascolari anche in giovane età e dalla presenza di accumuli caratteristici di grasso come xantomi (noduli di colore giallastro sulle nocche delle mani e sul tendine di Achille), xantelasmi (placche giallastre sulle palpebre) e arco corneale (depositi di grasso intorno all’iride).

Come si trasmette l'ipercolesterolemia familiare? 

Nella maggioranza dei casi, l'ipercolesterolemia familiare è causata da mutazioni a carico di alcuni geni codificanti per proteine coinvolte nel metabolismo delle LDL, quali quelle associate a perdita di funzione del gene LDLR, perdita di funzione del gene APOB (alterato dominio di legame dell’apolipoproteina B con il recettore LDL) o a guadagno di funzione nel gene PCSK9. La forma omozigote deriva da mutazioni in omozigosi o più spesso da mutazioni in eterozigosi composta nei geni LDLR o ARH. Alcuni rari soggetti sono “doppi eterozigoti”, cioè hanno mutazioni in eterozigosi in due dei quattro geni di cui sopra, determinando di solito un fenotipo che è intermedio tra quello degli eterozigoti e degli omozigoti.Sono stati descritti anche rari casi a trasmissione recessiva, in cui la presenza di una sola copia mutata non provoca alcuna conseguenza (neppure sui livelli di colesterolo), mentre la presenza di entrambe le copie mutate provoca una condizione caratterizzata da elevati livelli di colesterolo, presenza di xantomi e aterosclerosi. In questi casi, i geni coinvolti sono ARH e ABCG5/ABCG8.

Come avviene la diagnosi dell'ipercolesterolemia familiare? 

La diagnosi si basa sulle manifestazioni cliniche, sulla storia familiare e su esami di laboratorio.

Quali sono le possibilità di cura attualmente disponibili per l'ipercolesterolemia familiare? 

La terapia si basa sull’associazione di una dieta povera di colesterolo e di acidi grassi con il trattamento farmacologico a base di statine o resine a scambio ionico, oppure la rimozione delle LDL in eccesso dal sangue mediante aferesi (circolazione extracorporea, come avviene nella dialisi). Per la forma più grave, quella omozigote, negli ultimi anni sono state approvate negli Usa dalla Food and Drug Administration nuove terapie basate sul silenziamento genico di ApoB (mipomersen) o sul blocco dell’enzima MTP (lomitapide); in Europa è disponibile lomitapide ma non mipomersen e, più di recente, è stato approvato anche evolocuman, un anticorpo monoclonale diretto contro PCSK9. Sono inoltre in fase di sviluppo clinico terapie di silenziamento genico contro PCSK9 (inclisiran) e basate sull’inibizione di ANGPTL3 (evinacumab). Nel caso della forma eterozigote, il trattamento mira a controllare i livelli di LDL-colesterolo in modo da mantenerli sotto determinate soglie. A seconda di quanto è necessario ridurre questi livelli, si parte dal trattamento con statine a dosaggio e potenza crescente, per passare eventualmente alla terapia combinata con statine ed ezetimibe, per arrivare quando necessario all’aggiunta di anticorpi monoclonali anti-PCSK9 oltre alla massima terapia con statine o di combinazione tollerata.

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