Ruolo delle mutazioni del recettore GABAA nella epilessia idiopatica generalizzata: uno studio sullo sviluppo

L'epilessia comprende disordini neurologici, caratterizzati da eccitabilità eccessiva dovuta ad uno squilibrio fra eccitabilità e inibizione cerebrali. Certe forme genetiche rare di epilessia (i.e. epilessia generalizzata idiopatica, EGI) sono associate a mutazioni monogeniche in specifici canali ionici responsabili dellinibizione neurale (i.e. recettori A dellacido gamma-aminobutirrico, GABAAR). Studi biofisici in vitro dimostrano che queste mutazioni nei GABAAR diminuiscono la trasmissione GABAergica. Mentre la prevista diminuzione dell'inibizione in vivo favorirebbe i fenotipi epilettici, altri possibili scenari non sono stati ancora studiati. Infatti, la trasmissione GABAergica svolge un ruolo fondamentale nello sviluppo fisiologico neurale, e pazienti di EGI familiare esprimono i GABAAR mutati durante tutto il corso delle loro vite, sviluppo compreso. Sulla base di risultati preliminari ottenuti con metodologie sofisticate presenti nel nostro laboratorio, ipotizziamo che parte dei fenotipi delle EGI familiari sia dovuta a una ridotta trasmissione GABAergica ed un conseguente sviluppo cerebrale alterato. Per testare questa ipotesi svilupperemo modelli di EGI familiari correlate a mutazioni di GABAAR in ratto, e valuteremo lo sviluppo cerebrale e la relativa correlazione a manifestazioni epilettiche spontanee o indotte. Tenteremo di revertire i difetti dello sviluppo e i fenotipi epilettici trattando animali in sviluppo con droghe che aumentano la trasmissione GABAergica. Il nostro progetto espanderà le conoscenze riguardo lo sviluppo EGI familiar e potrà fornire una possibiltà per intervenire farmacologicamente prima che i sintomi si manifestino. Inoltre, gli esperimenti intesi a revertire il fenotipo eplilettico, potranno preludere alla sintesi e sviluppo di farmaci che potranno prevenire i difetti dello sviluppo nella prole a rischio attraverso un trattamento farmacologico tempestivo. Il nostro progetto abbraccia completamente la missione del Telethon volta a finanziare laboratori italiani di eccellenza nella promozione della ricerca scientifica di base verso la cura e la prevenzione delle malattie monogeniche rare.