Regolazione farmacologica del poro mitocondriale come terapia per la paraplegia spastica ereditaria di tipo 7 (SPG7)

La paraplegia spastica ereditaria di tipo 7 (SPG7) è una malattia genetica neurologica rara, tipicamente con esordio nell'età adulta, caratterizzata da progressiva debolezza e spasticità delle gambe, oltre ad altri sintomi nelle forme complicate, che risultano in una cattiva qualità di vita. Sono disponibili solo trattamenti sintomatici con farmaci miorilassanti, riabilitazione funzionale e kinesiterapia. Questo studio propone di cercare farmaci candidati per i pazienti con SPG7, partendo dalla recente scoperta del nostro gruppo di ricerca che le mutazioni della proteina mitocondriale paraplegina, che causa SPG7, sono associate ad un'attività difettosa, chiamata sfarfallio, del poro mitocondriale (mPTP). È stato dimostrato che le cellule dei pazienti SPG7 e i neuroni corticali del modello murino della malattia hanno uno sfarfallio difettoso che viene ripristinato, insieme anche alle disfunzioni motorie nel modello animale, dal trattamento con Bz423, un noto induttore dell'apertura del poro mitocondriale. Questa molecola, però, non è un farmaco approvato ed esercita effetti collaterali indesiderati. Sulla base di queste informazioni originali, il nostro gruppo di ricerca intende effettuare uno screening di farmaci approvati dalle agenzie regolatorie EMA/FDA per identificare composti privi dell'attività indesiderata di Bz423, ma comunque attivi sullo sfarfallio. Inoltre, le conoscenze acquisite sull'interazione tra Bz423 e il suo bersaglio mitocondriale consentono di eseguire anche un secondo approccio di screening basato sulla modellizzazione molecolare, al fine di identificare altre molecole attive su mPTP a partire da un'ampia libreria di composti. Sfruttando il test biologico per lo sfarfallio di mPTP che è stato sviluppato nei nostri laboratori e i nostri modelli cellulari e animali, si intende convalidare l'efficacia del nuovo farmaco identificato e caratterizzare i possibili effetti collaterali nella prospettiva di uno studio clinico pilota per pazienti con SPG7.