Produzione di mutanti murini per lo studio dell’eziopatogenesi della sindrome di Williams-Beuren

La sindrome di Williams-Beuren (WBS) e' un complesso polisintomatico comprendente malformazioni dell'apparato cardio-vascolare, fisionomia a "faccia di elfo", ipercalcemia infantile, displasie cerebrali ed un particolare profilo cognitivo-comportamentale, comprendente ridotte capacita' di coordinazione visuo-motoria, memoria uditiva proporzionatamente assai buona, abilita' linguistiche morfo-sintattiche molto buone e semantiche selettivamente compromesse, completa assenza di timidezza da parte dei bambini affetti nei confronti degli adulti sconosciuti. Tale sindrome colpisce intorno ad 1 persona su 20.000 e quasi sempre si associa alla delezione di una piccola regione sul braccio lungo del cromosoma 7, dove sono stati localizzati circa una ventina di geni. Mentre c'e' accordo che le malformazioni cardio-vascolari della WBS siano principalmente consequenza della delezione di un particolare gene di questa regione, quello dell'elestina, viceversa oscura e' la genesi degli altri sintomi e di quelli neurologici un particolare. E' nostra intenzione fare chiarezza su questo punto, generando modelli murini di tale malattia ed analizzando sviluppo corticale e tratti comportamentali di tali mutanti. Inattiveremo nel cervello embrionale di topo l'omologo murino di uno dei geni umani che mappano nella regione deleta nei pazienti affetti dalla WBS, Fzd9, la cui specifica espressione nella corteccia embrionale suggerisce un ruolo di primo piano per tale gene nel corretto sviluppo della stessa. In parallelo, con l'ausilio di una potente tecnologia da poco messa a punto, genereremo topi portatori di diverse piccole delezioni parzialmente sovrapposte, nella regione del loro cromosoma 5 omologa a quella del cromosoma 7 umano di cui sopra. Questi ultimi saranno uno strumento prezioso per ricostruire la contribuzione di altri geni di tale regione allo sviluppo neurologico normale e per comprendere il ruolo che loro delezione ha nello sviluppo dei tratti neurologici della malattia.