MECCANISMI DI PATOGENICITA' E PROSPETTIVE TERAPEUTICHE PER LA SORDITA' GENETICA ASSOCIATA A MUTAZIONI DI CONNESSINE

L'obbiettivo della ricerca

Ricercatore principale FABIO MAMMANO

INTRODUZIONE Nonostante sia ben noto che le connessine 26 e 30 sono cruciali per l’udito e che diverse mutazioni o delezioni a carico di queste proteine rappresentano nel mondo la causa più frequente di sordità non sindromica di origine genetica (DFNB1), il meccanismo fisiopatologico che porta al deficit uditivo non è stato ancora chiarito.

I dati presenti in letteratura indicano che sono necessarie ulteriori indagini per individuare l’esatta funzione delle connessine nella coclea e il meccanismo attraverso il quale esse provocano sordità in pazienti con DFNB1. RISULTATI Il nostro laboratorio è all’avanguardia nella ricerca su questo tipo di sordità e per affrontarla utilizza sia topi, che sono stati modificati geneticamente in modo da riprodurre la patologia DFNB1, che vettori virali ricombinanti, i quali ci consentono di veicolare geni esogeni nell’orecchio interno di questi topi. Le nostre ricerche mostrano che un virus adeno-associato di tipo bovino (BAAV) è in grado di infettare efficacemente le cellule dell’orecchio interno che esprimono le connessine 26 e 30. La procedura chirurgica che utilizziamo per introdurre i virus nell’orecchio interno di giovani topi vivi si chiama canalostomia ed il suo uso è già da tempo autorizzato in pazienti umani affetti da particolari tipi di vertigine. Perciò speriamo che, in futuro, l’uso della canalostomia comprenderà l’introduzione di geni correttivi veicolati da agenti virali ricombinanti nell’orecchio di bambini affetti da sordità DFNB1. PROSPETTIVE Il problema che la nostra ricerca si trova ora ad affrontare è quello dell’espressione transiente dei geni esogeni tramessi all’orecchio interno dal sistema BAAV. Mentre i nostri dati indicano che le connessine devono essere espresse in ogni fase della vita adulta al fine di preservare la funzione uditiva, il BAAV al momento ci consente di esprimerle solo per alcuni giorni. Grazie al continuo supporto finanziario di Telethon, avremo modo di proseguire le nostre ricerche. Continueremo quindi a lavorare su questi vettori virali allo scopo di generarne di nuovi con caratteristiche migliori che ci consentano, un giorno, di raggiungere livelli stabili di espressione delle connessine, prima nei topi transgenici e infine nei pazienti umani.  

Malattie

Sordità ereditaria tipo 1A

INTRODUZIONE Nonostante sia ben noto che le connessine 26 e 30 sono cruciali per l’udito e che diverse mutazioni o delezioni a carico di queste proteine rappresentano nel mondo la causa più frequente di sordità non sindromica di origine genetica (DFNB1), il meccanismo fisiopatologico che porta al deficit uditivo non è stato ancora chiarito.

Pubblicazioni scientifiche

2013 CELL COMMUNICATION AND SIGNALING
The 3.5 angstrom X-ray structure of the human connexin26 gap junction channel is unlikely that of a fully open channel
Zonta, F; Polles, G; Sanasi, MF; Bortolozzi, M; Mammano, FCittà: 4 (*)
2013 SEMINARS IN CELL & DEVELOPMENTAL BIOLOGY
ATP-dependent intercellular Ca2+ signaling in the developing cochlea: Facts, fantasies and perspectives
Mammano, FCittà: 6 (*)
2012 Journal of Biomolecular Structure and Dynamics
Permeation Pathway of Homomeric Connexin 26 and Connexin 30 Channels Investigated by Molecular Dynamics
Zonta F; Polles G; Zanotti G; Mammano FCittà: 12 (*)
2012 CELL COMMUNICATION AND SIGNALING
Calcium signaling in the cochlea - Molecular mechanisms and physiopathological implications
Ceriani, F; Mammano, FCittà: 6 (*)
2012 PROCEEDINGS OF THE NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES OF THE UNITED STATES OF AME
Reduced phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate synthesis impairs inner ear Ca2+ signaling and high-frequency hearing acquisition
Rodriguez, L; Simeonato, E; Scimemi, P; Anselmi, F; Cali, B; Crispino, G; Ciubotaru, CD; Bortolozzi, M; Ramirez, FG; Majumder, P; Arslan, E; De Camilli, P; Pozzan, T; Mammano, FCittà: 8 (*)
2011 BIOFACTORS
Ca2+ homeostasis defects and hereditary hearing loss
Mammano, FCittà: 4 (*)
2011 PLOS ONE
BAAV Mediated GJB2 Gene Transfer Restores Gap Junction Coupling in Cochlear Organotypic Cultures from Deaf Cx26Sox10Cre Mice
Crispino, G; Di Pasquale, G; Scimemi, P; Rodriguez, L; Ramirez, FG; De Siati, RD; Santarelli, RM; Arslan, E; Bortolozzi, M; Chiorini, JA; Mammano, FCittà: 11 (*)
2010 PURINERGIC SIGNALLING
ATP-mediated cell-cell signaling in the organ of Corti: the role of connexin channels
Majumder, P; Crispino, G; Rodriguez, L; Ciubotaru, CD; Anselmi, F; Piazza, V; Bortolozzi, M; Mammano, FCittà: 23 (*)
2010 JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY
The Novel PMCA2 Pump Mutation Tommy Impairs Cytosolic Calcium Clearance in Hair Cells and Links to Deafness in Mice
Bortolozzi, M; Brini, M; Parkinson, N; Crispino, G; Scimemi, P; De Siati, RD; Di Leva, F; Parker, A; Ortolano, S; Arslan, E; Brown, SD; Carafoli, E; Mammano, FCittà: 19 (*)
2010 HUMAN MOLECULAR GENETICS
The human deafness-associated connexin 30 T5M mutation causes mild hearing loss and reduces biochemical coupling among cochlear non-sensory cells in knock-in mice
Schutz, M; Scimemi, P; Majumder, P; De Siati, RD; Crispino, G; Rodriguez, L; Bortolozzi, M; Santarelli, R; Seydel, A; Sonntag, S; Ingham, N; Steel, KP; Willecke, K; Mammano, FCittà: 25 (*)

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