PATOGENESI DELLA SORDITÀ EREDITARIA: RUOLO DELLE CONNESSINE NELL’ORECCHIO INTERNO PER LO SVILUPPO DEL SENSO DELL’UDITO

L'obbiettivo della ricerca

Ricercatore principale FABIO MAMMANO

La sordità ereditaria è un difetto sensoriale di origine genetica e rappresenta il 60% dei casi di sordità alla nascita.

La causa più comune di sordità ereditaria è l’alterazione di geni per la sintesi delle connessine, proteine che formano veri e propri canali attraverso cui le cellule comunicano tra loro attraverso lo scambio di zuccheri e altre molecole come lo ione calcio. Nell’organo di Corti, la porzione dell’orecchio interno che converte gli stimoli sensoriali in segnali elettrici per il cervello, queste proteine sono normalmente espresse da cellule non sensoriali che supportano e nutrono le cellule sensoriali. In assenza di connessine, viene quindi meno la funzione di sostegno essenziale per la sopravvivenza delle cellule sensoriali. Nella maggior parte dei casi, le connessine associate a sordità ereditarie sono la 26 (Cx26 ) e la 30 (Cx30). Grazie al supporto di Telethon, il nostro laboratorio ha studiato le connessine e ha sviluppato strumenti e metodologie promettenti in vista di una cura per la sordità di origine genetica dovuta a mutazioni di queste proteine. Abbiamo scoperto i meccanismi fondamentali con cui le cellule non sensoriali parlano tra loro, scambiando segnali sotto forma di onde di concentrazione intracellulare di calcio. L’assenza di questi segnali comporta la sordità a certe frequenze sonore nel modello animale, che pensiamo possa però recuperare la normale funzione uditiva grazie all’inserimento di geni Cx26 o Cx30 sani nell’orecchio interno prima che l’organo di Corti degeneri. Obiettivo di questo progetto è dimostrare nel modello animale la fattibilità della terapia genica, ossia del trasferimento di una versione sana dei geni per le connessine attraverso un particolare tipo di vettore virale, chiamato virus adeno-associato bovino (BAAV). Questo vettore è infatti in grado di infettare in modo efficiente le cellule non-sensoriali, nelle quali devono essere espresse connessine funzionali, lasciando inalterate le cellule sensoriali che normalmente non esprimono connessine. Produrremo dunque nuovi BAAV che potranno sostenere l’espressione della connessina quando iniettati nell’orecchio interno degli animali modello. In parallelo, continueremo a studiare i meccanismi con cui un mancato flusso di ioni calcio impedisca il normale sviluppo dell’organo di Corti e, con il supporto di sofisticati algoritmi, come le mutazioni nelle connessine ostacolino il corretto scambio di ioni e mediatori chimici tra le diverse cellule dell’orecchio.

Malattie

Sordità ereditaria tipo 1A
Sordità ereditaria 1B

La sordità ereditaria è un difetto sensoriale di origine genetica e rappresenta il 60% dei casi di sordità alla nascita.

Pubblicazioni scientifiche

2016 PROCEEDINGS OF THE NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES OF THE UNITED STATES OF AME
Critical role of ATP-induced ATP release for Ca2+ signaling in nonsensory cell networks of the developing cochlea
2015 HUMAN MOLECULAR GENETICS
The p.Cys169Tyr variant of connexin 26 is not a polymorphism
Zonta, F; Girotto, G; Buratto, D; Crispino, G; Morgan, A; Abdulhadi, K; Alkowari, M; Badii, R; Gasparini, P; Mammano, FCittà: 1 (*)
2014 FRONTIERS IN PHYSIOLOGY
Molecular dynamics simulations highlight structural and functional alterations in deafness-related M34T mutation of connexin 26
Zonta, F; Buratto, D; Cassini, C; Bortolozzi, M; Mammano, FCittà: 1 (*)
2014 BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS
Role of gamma carboxylated Glu47 in connexin 26 hemichannel regulation by extracellular Ca2+: Insight from a local quantum chemistry study
Zonta, F; Mammano, F; Torsello, M; Fortunati, N; Orian, L; Polimeno, ACittà: 3 (*)
2013 CELL COMMUNICATION AND SIGNALING
A rapid and sensitive assay of intercellular coupling by voltage imaging of gap junction networks
Ceriani, F; Mammano, FCittà: 1 (*)

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