LE MIOPATIE DA CARENZA DI COLLAGENE VI. DALLA GUARIGIONE DEI TOPI AL PROTOCOLLO TERAPEUTICO NELL'UOMO

L'obbiettivo della ricerca

Ricercatore titolare

PAOLO BONALDO

Partners

PAOLO BERNARDI

Le distrofie muscolari sono malattie genetiche progressive per cui non esiste terapia.

Siamo riusciti a scoprire il motivo per cui le fibre muscolari degenerano e muoiono in un modello murino di due distrofie muscolari dell'uomo causate da carenza di collagene VI (CVI): la Distrofia Muscolare Congenita di Ullrich (DMCU) e la Miopatia di Bethlem (BM). La mancanza di CVI ha un grave effetto all'interno delle fibre muscolari dove causa un corto circuito nei generatori di energia della cellula, i mitocondri. Il corto circuito e' dovuto all'apertura di una canale, il cosiddetto "Poro di Transizione della Permeabilita'" (PTP), che puo' essere bloccato da un farmaco, la ciclosporina A. Trattando i topolini con la ciclosporina A abbiamo bloccato il corto circuito e curato la malattia. Si tratta di un dato molto importante perche' dimostra che in linea di principio anche le malattie genetiche del muscolo si possono curare con i farmaci. A differenza del modello murino pero' le malattie umane (DMCU e BM) non sono tutte identiche ne' per quanto riguarda il difetto genetico ne' per quanto riguarda la gravita' dal punto di vista clinico. Il quesito fondamentale che vogliamo risolvere con questi studi e' fino a che punto il meccanismo di insorgenza della malattia nell'uomo coincide con quello del topo. Per rispondere a questa domanda studieremo le biopsie di pazienti affetti da DMCU e BM e da queste otterremo delle colture cellulari da poter studiare in laboratorio. Allo stesso tempo faremo un lavoro di reclutamento, selezione e quindi valutazione clinica di pazienti affetti da queste malattie. Sulla scorta dei dati del laboratorio saremo quindi in grado di iniziare un trial terapeutico con la ciclosporina A nei pazienti.

Malattie

Miopatia di Bethlem
Distrofia muscolare congenita di Ullrich

Le distrofie muscolari sono malattie genetiche progressive per cui non esiste terapia.

Pubblicazioni scientifiche

2010 JOURNAL OF APPLIED PHYSIOLOGY
Eccentric contractions lead to myofibrillar dysfunction in muscular dystrophy
Blaauw, B; Agatea, L; Toniolo, L; Canato, M; Quarta, M; Dyar, KA; Danieli-Betto, D; Betto, R; Schiaffino, S; Reggiani, CCittà: 12 (*)
2010 JOURNAL OF BIOMEDICINE AND BIOTECHNOLOGY
Mechanical and Electrophysiological Properties of the Sarcolemma of Muscle Fibers in Two Murine Models of Muscle Dystrophy: Col6a1-/- and Mdx
Canato, M; Dal Maschio, M; Sbrana, F; Raiteri, R; Reggiani, C; Vassanelli, S; Megighian, ACittà: 8 (*)
2009 ARTHRITIS AND RHEUMATISM
Developmental and Osteoarthritic Changes in Col6a1-Knockout Mice Biomechanics of Type VI Collagen in the Cartilage Pericellular Matrix
Alexopoulos, LG; Youn, I; Bonaldo, P; Guilak, FCittà: 49 (*)
2008 PROCEEDINGS OF THE NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES OF THE UNITED STATES OF AME
Cyclosporin A corrects mitochondrial dysfunction and muscle apoptosis in patients with collagen VI myopathies
Merlini, L; Angelin, A; Tiepolo, T; Braghetta, P; Sabatelli, P; Zamparelli, A; Ferlini, A; Maraldi, NM; Bonaldo, P; Bernardi, PCittà: 100 (*)
2008 JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY
Three novel collagen VI chains with high homology to the alpha 3 chain
Gara, SK; Grumati, P; Urciuolo, A; Bonaldo, P; Kobbe, B; Koch, M; Paulsson, M; Wagener, RCittà: 49 (*)
2008 BIOCHIMICA ET BIOPHYSICA ACTA-BIOENERGETICS
Altered threshold of the mitochondrial permeability transition pore in Ullrich congenital muscular dystrophy
Angelin, A; Bonaldo, P; Bernardi, PCittà: 19 (*)
2008 NEUROLOGY
Autosomal recessive myosclerosis myopathy is a collagen VI disorder
Merlini, L; Martoni, E; Grumati, P; Sabatelli, P; Squarzoni, S; Urciuolo, A; Ferlini, A; Gualandi, F; Bonaldo, PCittà: 54 (*)
2008 JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY
Snake Phospholipase A(2) Neurotoxins Enter Neurons, Bind Specifically to Mitochondria, and Open Their Transition Pores
Rigoni, M; Paoli, M; Milanesi, E; Caccin, P; Rasola, A; Bernardi, P; Montecucco, CCittà: 31 (*)
2008 ANNALS OF THE NEW YORK ACADEMY OF SCIENCES
Dysfunction of Mitochondria and Sarcoplasmic Reticulum in the Pathogenesis of Collagen VI Muscular Dystrophies
Bernardi, P; Bonaldo, PCittà: 27 (*)
2007 PROCEEDINGS OF THE NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES OF THE UNITED STATES OF AME
Mitochondrial dysfunction in the pathogenesis of Ullrich congenital muscular dystrophy and prospective therapy with cyclosporins
Angelin, A; Tiepolo, T; Sabatelli, P; Grumati, P; Bergamin, N; Golfieri, C; Mattioli, E; Gualandi, F; Ferlini, A; Merlini, L; Maraldi, NM; Bonaldo, P; Bernardi, PCittà: 91 (*)
2007 NEUROMUSCULAR DISORDERS
Ullrich myopathy phenotype with secondary ColVI defect identified by confocal imaging and electron microscopy analysis
Petrini, S; DArnico, A; Sale, P; Lucarini, L; Sabatelli, P; Tessa, A; Giusti, B; Verardo, M; Carrozzo, R; Mattioli, E; Scarpelli, M; Chu, ML; Pepe, G; Russo, MA; Bertini, ECittà: 9 (*)
2006 JOURNAL OF CELLULAR PHYSIOLOGY
Ultrastructural defects of collagen VI filaments in an Ullrich syndrome patient with loss of the alpha 3(VI) N10-N7 domains
Squarzoni, S; Sabatelli, P; Bergamin, N; Guicheney, P; Demir, E; Merlini, L; Lattanzi, G; Ognibene, A; Capanni, C; Mattioli, E; Columbaro, M; Bonaldo, P; Maraldi, NMCittà: 13 (*)
2006 FEBS Journal
The mitochondrial permeability transition from in vitro artifact to disease target
Bernardi, P; Krauskopf, A; Basso, E; Petronilli, V; Blalchy-Dyson, E; Di Lisa, F; Forte, MACittà: 338 (*)
2006 JOURNAL OF MUSCLE RESEARCH AND CELL MOTILITY
RyR isoforms and fibre type-specific expression of proteins controlling intracellular calcium concentration in skeletal muscles
Reggiani, C; Kronnie, TTCittà: 14 (*)
2006 ARCHIVES OF NEUROLOGY
Cardiac and pulmonary investigations in Bethlem myopathy
van der Kooi, AJ; de Voogt, WG; Bertini, E; Merlini, L; Talim, FB; Ben Yaou, R; Urtziberea, A; de Visser, MCittà: 12 (*)
2005 MOLECULAR AND CELLULAR NEUROSCIENCE
Altered expression of the MCSP/NG2 chondroitin sulfate proteoglycan in collagen VI deficiency
Petrini, S; Tessa, A; Stallcup, WB; Sabatelli, P; Pescatori, M; Giusti, B; Carrozzo, R; Verardo, M; Bergamin, N; Columbaro, M; Bernardini, C; Merlini, L; Pepe, G; Bonaldo, P; Bertini, ECittà: 12 (*)

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