Terapia genica: funziona in laboratorio per una rara malattia epatica

Nicola Brunetti-Pierri

Dimostrata in laboratorio l’efficacia della terapia genica per una rara malattia genetica del fegato, il deficit di alfa-1-antitripsina: a dimostrarlo è uno studio pubblicato su EMBO Molecular Medicine* dal gruppo di Nicola Brunetti-Pierri dell'Istituto Telethon di genetica e medicina di Napoli (Tigem).

Questa rara patologia genetica è dovuta alla carenza di un enzima prodotto dal fegato, importante per mantenere l’integrità di alcuni tessuti dell’organismo, in particolare i polmoni.

La proteina mutata rimane intrappolata nelle cellule del fegato causando di conseguenza un danno epatico. Chi ne soffre può andare incontro a insufficienza epatica già durante l’infanzia e, in età adulta, a epatite cronica e aumentato rischio di tumore del fegato.

Al momento, nei pazienti con grave compromissione epatica, il trapianto di fegato è l’unica terapia disponibile. La terapia enzimatica sostitutiva, che ha una certa efficacia per le manifestazioni polmonari della malattia, non ha invece effetti sulla malattia epatica.

«Abbiamo quindi provato a seguire un altro approccio, quello della terapia genica, ma non in modo tradizionale» spiega Brunetti-Pierri. «All’interno del vettore virale, il virus “addomesticato” che usiamo come sistema di trasporto di materiale genetico all’interno delle cellule malate, abbiamo infatti inserito non una versione corretta del gene per l’alfa-1-antitripsina, che non sarebbe efficace, ma un interruttore genetico chiamato TFEB in grado di stimolare e potenziare lo smaltimento di sostanze tossiche».

Scoperto nel 2009 proprio dal team di Andrea Ballabio, il direttore del Tigem di Napoli, TFEB è in grado di attivare a sua volta altri geni coinvolti nella rimozione dei rifiuti cellulari, mettendo in moto una vera e propria squadra di “spazzini” chiamati autofagosomi e lisosomi. Negli ultimi anni, quindi, i ricercatori dell’istituto Telethon partenopeo si sono concentrati nel capire come sfruttare questo gene nell’ambito di malattie di varia natura dovute all’accumulo di proteine tossiche.

«In questo lavoro» continua Brunetti-Pierri «abbiamo dimostrato nel modello animale di deficit di alfa-1-antitripsina come la terapia genica con TFEB sia in grado di ridurre l’accumulo della versione tossica della proteina, nonché la degenerazione delle cellule epatiche, tipica della malattia. Parallelamente, non si sono osservati effetti tossici, il che ci fa ben sperare in vista di una possibile applicazione futura nell’uomo, in questa e in altre patologie dovute all’accumulo di proteine tossiche. Va sottolineato che questo approccio terapeutico non ha effetto sui sintomi polmonari della malattia, che tuttavia possono essere trattati con altri approcci farmacologici».

*N. Pastore, K. Blomenkamp, F. Annunziata, P. Piccolo, P. Mithbaokar, R. Sepe, F. Vetrini, D. Palmer, Philip Ng, E. Polishchuk, S. Iacobacci, R. Polishchuk, J. Teckman, A. Ballabio, N. Brunetti-Pierri, “Gene transfer of master autophagy regulator TFEB results in clearance of toxic protein and correction of hepatic disease in alpha-1-anti-trypsin deficiency”. EMBO Molecular Medicine, 2013; 5: 1-16.

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