Emofilia: nuove prospettive di trattamento dalla terapia genica

Un team di ricercatori guidato da Luigi Naldini del Tiget ha messo a punto una terapia in grado di curare definitivamente l'emofilia B. Leggi ancora.

il gruppo di ricerca di Luigi Naldini

Un team internazionale di ricercatori guidati da Luigi Naldini (nella foto in alto al centro con il suo gruppo di ricerca), direttore dell'Istituto Telethon di Milano, ha messo a punto una terapia genica che potrebbe offrire una cura definitiva per l'emofilia B, malattia genetica dovuta al difetto di uno dei fattori della coagulazione del sangue che causa sanguinamenti spontanei, dannosi per l'organismo e potenzialmente letali. Questa terapia agisce alla base della malattia fornendo l’informazione genetica corretta alle cellule del paziente perchè possano produrre un fattore della coagulazione funzionante.

Lo studio

Frutto della collaborazione del gruppo di Luigi Naldini con ricercatori in Germania, Francia, Belgio e USA, lo studio è pubblicato sulla prestigiosa rivista Science Translational Medicine.

La terapia genica è stata sperimentata su alcuni cani già malati di emofilia B, ai quali sono stati somministrati vettori lentivirali portatori del gene sano. Una singola somministrazione del vettore ha ripristinato stabilmente l'espressione del fattore della coagulazione mancante e ridotto considerevolmente i sanguinamenti spontanei a più di 5 anni dal trattamento.

L'emofilia è attualmente trattata attraverso la somministrazione ripetuta del fattore mancante per via endovenosa ogni 2-3 giorni e per tutta la vita, un regime impegnativo per i pazienti e costoso. La terapia genica potrebbe offrire invece una cura definitiva con un'unica somministrazione, perché agisce alla base della malattia fornendo l'informazione genetica corretta affinché le cellule del paziente possano a loro volta produrre un fattore della coagulazione funzionante. 

La potenzialità terapeutica della terapia genica per questa malattia è stata recentemente dimostrata in alcuni pazienti affetti da emofilia B e trattati con vettori derivati dal virus adeno-associato (piccoli virus non patogeni) che trasferiscono il fattore IX della coagulazione, il gene difettoso in questa patologia. Tuttavia non sarà possibile estendere questa terapia a tutti i pazienti a causa di alcune limitazioni di questi vettori. È quindi necessario sviluppare strategie alternative. I vettori lentivirali, derivati in origine dal virus HIV, potrebbero dimostrarsi vantaggiosi in questo senso. Questi vettori sono stati già utilizzati con risultati favorevoli in via sperimentale in bambini affetti da alcune immunodeficienze o malattie neurodegenerative presso l'Istituto Telethon di Milano, trattando le cellule staminali del sangue prelevate dai pazienti e poi reinfuse dopo il trattamento. 

Nel nuovo studio i vettori lentivirali sono iniettati direttamente nel sangue, attraverso cui raggiungono il fegato, sede naturale di produzione del fattore IX della coagulazione, dove inseriscono in alcune cellule una copia funzionante del gene. Le cellule del fegato, così corrette, possono quindi immettere continuativamente il fattore nel circolo sanguigno, all'interno del quale potrà svolgere la sua funzione, quando necessario. 

«In questo lavoro abbiamo valutato l'efficacia e l'eventuale tossicità della somministrazione diretta di vettori lentivirali in tre cani affetti da emofilia B, tutti nati presso la colonia di Chapel Hill in North Carolina e che rappresentano il modello più vicino all’uomo di questa malattia; tutti e tre i cani sono vivi, stanno bene e hanno riportato un beneficio duraturo (a più di cinque anni di osservazione) in seguito alla terapia genica, dimostrabile dalla riduzione o assenza di sanguinamenti spontanei» afferma Alessio Cantore, ricercatore dell’Istituto Telethon di Milano e primo autore dello studio.

Coautori dello studio sono Eugenio Montini, ricercatore all'Istiuto Telethon di Milano e Marco Ranzani dottorando di ricerca che hanno dimostrato l'assenza di complicazioni a lungo termine della terapia dovute all’inserzione dei vettori lentivirali nel DNA delle cellule del fegato su modelli sperimentali da loro sviluppati.

Luigi Naldini, direttore dell'Istituto Telethon di Milano e coordinatore della ricerca commenta: «Questo lavoro pone le basi per una prossima sperimentazione clinica della terapia genica dell’emofilia B con i vettori lentivirali, anche se serviranno ancora alcuni anni di lavoro per garantire efficacia e sicurezza anche nell’uomo. Una prospettiva oggi più realistica, grazie anche all’accordo siglato da Fondazione Telethon e Ospedale San Raffaele con l’azienda americana Biogen Idec per lo sviluppo clinico di questa terapia».

L'Emofilia A e B

L'emofilia è una rara malattia ereditaria caratterizzata da un difetto cronico della coagulazione, il processo con cui normalmente si riparano le ferite. Alla base c'è un difetto nei geni coinvolti in questo processo: di conseguenza, chi soffre di emofilia va incontro a episodi di sanguinamento prolungato, che oltre a essere molto dolorosi possono provocare danni alle articolazioni o emorragie talvolta fatali. Nel caso dell’emofilia la terapia genica mira a introdurre versioni funzionanti dei geni in grado di produrre le proteine coinvolte nel processo di coagulazione che sono carenti in questi pazienti. Se si dimostrerà sicura, efficace e duratura, la terapia genica potrebbe un giorno rappresentare un trattamento a lungo termine con l’indubbio vantaggio di essere somministrato un’unica volta nel corso della vita.

L'incidenza annuale (numero di nuovi nati nel corso dell'anno) è di un malato su 5000 per l'emofilia A e uno su 25000 per l'emofilia B. In entrambi i casi sono colpiti prevalentemente i maschi, solo raramente la malattia si manifesta nelle femmine. Si stima che negli Stati Uniti siano circa 16000 le persone affette da emofilia A e 3300 quelle colpite da emofilia B. Secondo un'indagine condotta nel 2012 dalla Federazione mondiale dell'emofilia, nel mondo sono circa 142000 le persone che soffrono di emofilia A e circa 28000 quelle colpite da emofilia B. In Italia, secondo il Registro nazionale delle coagulopatie congenite, soffrono di emofilia circa 4200 persone, di cui almeno 2000 in forma grave.

L'Istituto Telethon di Milano

L'Istituto Telethon di Milano, attualmente diretto da Luigi Naldini, è nato nel 1995 come joint venture tra l'Istituto Scientifico San Raffaele e la Fondazione Telethon per la ricerca di base, preclinica e clinica sulle malattie genetiche e sulla terapia genica e cellulare e il trasferimento dei risultati alla applicazione clinica per il trattamento di diverse malattie genetiche. Dal 2012 l'Ospedale San Raffaele è una delle 18 strutture di eccellenza del Gruppo Ospedaliero San Donato.   

Questo lavoro è stato possibile grazie ai finanziamenti della Fondazione Telethon, dell'Unione Europea e alla collaborazione con l'Università della North Carolina, negli Stati Uniti d’America, che ospita i cani malati di emofilia prima e dopo il trattamento.

STUDIO PUBBLICATO SU SCIENCE TRASLATIONAL MEDICINE – 4 Marzo 2015 - Liver-directed lentiviral gene therapy in a dog model of hemophilia B
Alessio Cantore,1,2* Marco Ranzani,1,2*† Cynthia C. Bartholomae,3 Monica Volpin,1,2 Patrizia Della Valle,4 Francesca Sanvito,5 Lucia Sergi,1 Pierangela Gallina,1 Fabrizio Benedicenti,1 Dwight Bellinger,6 Robin Raymer,6 Elizabeth Merricks,6 Francesca Bellintani,7 Samia Martin,8 Claudio Doglioni,5 Armando D’Angelo,4 Thierry VandenDriessche,9,10 Marinee K. Chuah,9,10 Manfred Schmidt,3 Timothy Nichols,6‡ Eugenio Montini,1‡ AQ1 Luigi Naldini1,2‡§.
1. San Raffaele Telethon Institute for Gene Therapy, San Raffaele Scientific Institute, 20132 Milan, Italy.
2. Vita-Salute San Raffaele University, 20132 Milan, Italy.
3. Department of Translational Oncology, National Center for Tumor Diseases and German Cancer Research Center, 69120 Heidelberg, Germany.
4. Coagulation Service and Thrombosis Research Unit,San Raffaele Scientific Institute, 20132 Milan, Italy.
5. Pathology Unit, Department of Oncology,San Raffaele Scientific Institute, 20132 Milan, Italy.
6. Department of Pathology, University of North Carolina at Chapel Hill, Chapel Hill, NC 27599, USA.
7. MolMed S.p.A.,20132 Milan, Italy.
8. Généthon, 91000 Évry, France.
9. Department of Gene Therapy and Regenerative Medicine, Free University of Brussels, 1050 Brussels, Belgium.
10. Department of Cardiovascular Sciences, Center for Molecular and Vascular Biology, University of Leuven, 3000 Leuven, Belgium.
*These authors contributed equally to this work.
†Present address: Experimental Cancer Genetics, The Wellcome Trust Sanger Institute,Cambridge CB10 1SA, UK.
‡These authors share senior authorship.

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