UNRAVELLING THE RETT SYNDROME: EFFECTS OF MECP2 MUTATIONS ON SYNAPTIC FUNCTION

The aim of the research

Main researcher

GIAN MICHELE RATTO

Partners

CLAUDIA LODOVICHI

Premesse La sindrome di Rett (RS) è un disturbo progressivo dello sviluppo del sistema nervoso con insorgenza nella prima infanzia, caratterizzato da anomalie motorie, ritardo mentale, ansia e autismo.

La maggior parte dei casi di RS sono stati legati alla perdita di funzione del gene MECP2. Poiché MECP2 è localizzato sul cromosoma X, le femmine affette hanno una copia del gene normale e una difettosa. Le femmine colpite sono caratterizzate da mosaicismo genetico poiché ogni cellula inattiva casualmente una delle due copie del cromosoma X. Pertanto l'individuo è formato da due popolazioni cellulari che esprimono il normale MeCP2 o la sua forma mutata. Uno dei modelli più efficaci per lo studio della funzione MeCP2 è un modello di topo in cui MeCP2 può essere rimosso dall'attività di un enzima specifico. In questi topi dovrebbe essere possibile riprodurre il mosaico di espressione presente nelle femmine interessate per capire se i difetti funzionali sono direttamente causati dalla mutazione di MeCP2 o se sono una conseguenza di un ecosistema cerebrale alterato. La nostra proposta è stata incentrata sulla creazione di un nuovo modello per MeCP2 in cui replicare il caratteristico mosaicismo della malattia umana marcando ogni neurone con una proteina fluorescente, il rosso, ad indicare un genotipo normale, il verde, la perdita di MeCP2. Risultati Abbiamo disegnato uno strumento genetico che crea un mosaico di espressione di MeCP2 rivelato dall'espressione selettiva di due differenti proteine ??fluorescenti. Una proteina rossa è rpesente nei neuroni che portano MeCP2 non mutato, mentre i neuroni mutati esprimono una proteina fluorescente verde. Usando questo strumento è possibile analizzare sviluppo e funzione dei neuroni normali e malati inseriti nel mosaico caratteristico della sindrome di Rett. Allo stadio attuale della ricerca, stiamo studiando lo sviluppo e la migrazione neuronale, lo sviluppo di sinapsi eccitatorie e presto saremo in grado di confrontare la fisiologia dei neuroni normali e malati, la loro connettività e le loro interazioni funzionali. Prospettive Questi studi forniranno un quadro per individuare quali sono le conseguenze biochimiche e fisiologiche dirette della perdita di MECP2. Ciò consentirà una migliore comprensione dei meccanismi alla base della sindrome di Rett e possibilmente fornirà indizi per attivare i cambiamenti di plasticità nei neuroni non mutati che potrebbero parzialmente vicariare l’attività di vie neuronali difettose. Infine, l'approccio che abbiamo sviluppato sarà utile per lo studio di altre patologie caratterizzate da mosaicismo genetico.

Scientific publications

2013 JOURNAL OF NEUROCHEMISTRY
Developmental vulnerability of synapses and circuits associated with neuropsychiatric disorders
Penzes, P; Buonanno, A; Passafaro, M; Sala, C; Sweet, RACites: 13 (*)